Editie Migraine

Hormoonwisselingen spelen een verondersteld belangrijke rol bij het ontstaan van migraineaanvallen bij vrouwen. Patiënten hebben veel vragen over gebruik of doorslikken van de anti-conceptiepil en experimenteren ook regelmatig. Maar wat is eigenlijk de evidentie hiervan, en wat is nog onbekend? We legden onze vragen voor aan de onderzoekers van de WHAT!-studie (Women, Hormones, Attacks & Treatment), t.w. Prof. dr. G.M. Terwindt (neuroloog in het LUMC), Prof. dr. A. Maassen van den Brink (farmacoloog in het Erasmus MC) en drs. B.W.H. van der Arend (arts-onderzoeker in het  Erasmus MC).  

Hoe groot is het probleem? 

Naar schatting krijgt 1 op de 3 vrouwen in Nederland ooit in haar leven een migraineaanval.^1,2 Van al deze vrouwen lijdt 2/3 aan menstruele migraine, waarbij de migraineaanvallen vaker worden gezien in de periode van 2 dagen voor de eerste dag van de menstruatiebloeding tot 3 dagen hierna.³ Deze zogenoemde perimenstruele aanvallen zijn ernstiger en langer van duur.⁴

Dr. D.S. van Casteren (onderzoeker in het LUMC).

Wat is het mechanisme hierachter?

Menstruatie is een belangrijke factor die de drempel voor een migraineaanval verlaagt. Hormonale schommelingen tijdens de perimenopauze gaan ook gepaard met een verhoogde vatbaarheid voor migraine. Daarentegen wordt tijdens de zwangerschap vaak een verbetering van migraine gerapporteerd.⁷ Het is dus bekend dat geslachtshormonen de gevoeligheid voor migraineaanvallen bij vrouwen beïnvloeden, maar er is nog onvoldoende begrip van het onderliggende pathofysiologische mechanisme. 

Prof. dr. A. Maassen van den Brink (onderzoeksleider en farmacoloog in het Erasmus MC)

Wat gebeurt er in de klinische praktijk momenteel?

In de (huisartsen)praktijk wordt de orale anticonceptiepil vaak voorgeschreven bij vrouwen met migraine, hoewel het effect hiervan niet wetenschappelijk onderbouwd is. De hypothese achter het voorschrijven van de orale anticonceptiepil (wat dan zonder stopweek zou moeten gebeuren) bij migraine is gericht op het stabiliseren van vrouwelijke hormonen. Met name de daling van het oestrogeen en progesteron vlak voor de menstruatie kan hiermee voorkomen worden, met mogelijk een gunstig effect op deze perimenstruele aanvallen. Dit is tot op heden alleen onderzocht in te kleine studies.⁶ Vanwege het verhoogde cardiovasculaire risico van gecombineerde hormonale anticonceptie, wordt geadviseerd om deze medicijnen niet voor te schrijven aan vrouwen met migraine met additionele cardiovasculaire risicofactoren.⁶ Onderzoeksleider Gisela Terwindt benadrukt:

Prof. dr. G.M. Terwindt (onderzoeksleider en neuroloog in het LUMC)

Wat is de evidence tot nu toe?

Met de theorie van een daling van oestrogeen in gedachten, suggereren enkele kleine studies dat gecombineerde orale anticonceptiva mogelijk gunstige effecten hebben bij migraine.13-15 Een kleine dubbelblinde placebogecontroleerde cross-overstudie heeft een vermindering van 22% in de frequentie van migraineaanvallen gevonden na dagelijkse toediening van estradiol (1,5 mg).¹⁶ Er werd echter een toename van 40% in de frequentie van migraineaanvallen waargenomen vijf dagen na stopzetting van de interventie.

Drs. B.W.H. van der Arend (arts-onderzoeker in het Erasmus MC)

Gecombineerde orale anticonceptiva (OAC) zijn het meest voorgeschreven type hormonale anticonceptie om zwangerschap te voorkomen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Ze bestaan voornamelijk uit een oestrogeen (meestal ethinylestradiol) en progestageen (synthetisch progesteron). De samenstelling van OAC omvat een breed scala aan hormonen, doses en regimes. Het 21/7-regime, waarbij 21 dagen lang de pil wordt ingenomen gevolgd door een hormoonvrije periode van zeven dagen, is het meest gebruikelijk.

Prof. dr. G.M. Terwindt (onderzoeksleider en neuroloog in het LUMC)

Verlengde regimes (zonder hormoonvrije periode) bleken effectiever te zijn dan het traditionele 21/7-regime wat betreft het verminderen van het aantal maandelijkse hoofdpijn- en medicatiedagen.^19,20 

Bovenstaande onderzoeken zijn voornamelijk verricht bij vrouwen met migraine zonder aura, gezien deze vorm van migraine vaker menstruatie-gerelateerd is.²¹ Toediening van oestrogenen bij vrouwen met migraine mét aura geeft vaak een toename van de ernst van de hoofdpijn en aura’s.²² Aangezien migraine met aura daarnaast een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor is, moet terughoudend worden omgegaan met oestrogenen bij vrouwen met migraine met aura. Hormonale anticonceptie met alleen progesteron heeft als voordeel dat het niet gepaard gaat met een toename van het cardiovasculaire risico, maar het effect op migraine is onvoldoende onderzocht. 

Wat weten we uit de klinische praktijk en hoe kunnen we die verbeteren? 

Drs. B.W.H. van der Arend (arts-onderzoeker in het  Erasmus MC)

De WHAT!-studie is een lopend gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek van het Leids Universitair Medisch Centrum en het Erasmus Medisch Centrum, dat tot doel heeft het preventieve effect te onderzoeken van het continue dagelijkse gebruik van ethinylestradiol/levonorgestrel (30/150 μg/dag) in vergelijking met vitamine E (400 IE/dag) bij vrouwen met menstruele migraine. 

Drs. B.W.H. van der Arend (arts-onderzoeker in het  Erasmus MC)

De keuze voor vitamine E als placebo is gebaseerd op de beperkte werkzaamheid ervan bij het voorkomen van menstruele migraineaanvallen en het goede verdraagbaarheidsprofiel.²⁵ 

Wie moet de behandelaar zijn voor vrouwen met ‘hormonale’ migraine?

De keuze van de behandelaar voor vrouwen met menstruele migraine kan afhangen van verschillende factoren, zoals de ernst van de symptomen, de medische geschiedenis van de patiënt en de beschikbaarheid van specialistische zorg. In het algemeen kan een multidisciplinaire aanpak het meest effectief zijn.

Prof. dr. G.M. Terwindt (onderzoeksleider en neuroloog in het LUMC)

Voor complexere patiënten bij wie de symptomen niet goed onder controle zijn, kan een doorverwijzing naar een neuroloog met expertise in vrouwelijke aspecten van migraine overwogen worden. Er blijkt nog weinig ervaring te zijn onder neurologen en gynaecologen welke aanpak het beste is, dit komt mede door het grote gebrek aan vrouw-specifiek onderzoek en bewijs. Een gezamenlijke aanpak, waarbij huisartsen, neurologen en gynaecologen samenwerken, kan in de toekomst leiden tot betere behandelresultaten en een verbetering van de kwaliteit van leven voor de patiënt.

Wat voor bijdrage levert de WHAT!-studie aan deze vraag?

Patiënten met vragen over de behandeling van menstruele- of perimenopauzale migraine kunnen naar het Leids Hoofdpijn Centrum worden verwezen. De WHAT!-studie is een samenwerking tussen LUMC en Erasmus MC en staat voor “Women, Hormones, Attacks & Treatment” (www.whatstudy.nl) 

Een meta-analyse toonde sekseverschillen in triptanen respons.⁵

Dr. D.S. van Casteren (onderzoeker in het LUMC).

De prevalentie van menstruele migraine verschilt niet tussen vrouwen met migraine zonder aura en migraine met aura (59% versus 53%).

Drs. I.E. Verhagen (arts-onderzoeker in het LUMC).

Er is grote behoefte aan een betere behandeling ter voorkoming van migraine bij deze vrouwen. Veel vrouwen gebruiken de anticonceptiepil als behandeling zonder dat hier duidelijk bewijs voor is. Het doel van de WHAT! trial is uitzoeken of continue gebruik van de orale anticonceptiepil zonder hormoonvrije week meer effectief is ter voorkoming van migraine aanvallen in vergelijking met  vitamine E als actieve comparator. Een kleine studie toonde namelijk ook mogelijke effectiviteit van vitamine E op menstruele migraine via inhibitie van prostaglandine synthese in het endometrium. Daarnaast wordt met de WHAT! Hormoonmetingen studie getracht om de hormoonhuishouding van vrouwen met migraine gedetailleerd in beeld te brengen en deze te vergelijken met de hormoonhuishouding van gezonde controles. Ook zal worden onderzocht welke hormoonveranderingen een rol spelen bij het uitlokken van migraineaanvallen. Wanneer er sprake is van een verschil in de hormoonhuishouding tussen vrouwen met migraine en vrouwen zonder migraine, kan dit een belangrijk aanknopingspunt zijn voor toekomstig onderzoek naar de behandeling van migraine. Informatie over de WHAT!-studie is te vinden op www.whatstudy.nl.

Voor verdere informatie over onderzoeken naar hoofdpijn zie www.hoofdpijnonderzoek.nl of luister naar de Hoofdpijnpodcast of via je favoriete podcast-app (Spotify, Apple, Google).

Met dank aan de onderzoekers van  de WHAT!-studie

• Britt W.H. van der Arend (afdeling Neurologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; afdeling Interne geneeskunde, Erasmus Universiteit, Rotterdam)
• Daphne S. van Casteren (afdeling Neurologie, Leids Universitair Medisch Centrum)
• Iris E. Verhagen (afdeling Neurologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; afdeling Interne geneeskunde, Erasmus Universiteit, Rotterdam)
• Antoinette Maassen van den Brink (afdeling Interne geneeskunde, Erasmus Universiteit, Rotterdam)
• Gisela M. Terwindt (afdeling Neurologie, Leids Universitair Medisch Centrum)

Referenties 

1. Launer LJ, Terwindt GM, Ferrari MD. The prevalence and characteristics of migraine in a population-based cohort. Neurology 1999; 53 (3): 537.
2. Terwindt GM, Ferrari MD, Tijhuis M et al. The impact of migraine on quality of life in the general population: the GEM study. Neurology 2000; 55 (5): 624-629.
3. Verhagen IE, Spaink HAJ, van der Arend BWH et al. Validation of diagnostic ICHD-3 criteria for menstrual migraine. Cephalalgia 2022: 03331024221099031.
4. Van Casteren DS, Verhagen IE, van der Arend BWH et al. Comparing Perimenstrual and Nonperimenstrual Migraine Attacks Using an e-Diary. Neurology 2021; 97 (17): e1661-e1671.
5. Van Casteren DS, Kurth T, Danser AHJ et al. Sex Differences in Response to Triptans. Neurology 2021; 96 (4): 162-170.
6. Sacco S, Merki-Feld GS, KL AE et al. Effect of exogenous estrogens and progestogens on the course of migraine during reproductive age: a consensus statement by the European Headache Federation (EHF) and the European Society of Contraception and Reproductive Health (ESCRH). J Headache Pain 2018; 19 (1): 76.
7. Van Casteren DS, van den Brink AM, Terwindt GM. Migraine and other headache disorders in pregnancy. Handb Clin Neurol 2020; 172: 187-199.
8. MacGregor EA, Frith A, Ellis J et al. Incidence of migraine relative to menstrual cycle phases of rising and falling estrogen. Neurology 2006; 67 (12): 2154-2158.
9. Somerville BW. The role of estradiol withdrawal in the etiology of menstrual migraine. Neurology 1972; 22 (4): 355-365.
10. Nappi RE, Tiranini L, Sacco S et al. Role of Estrogens in Menstrual Migraine. Cells 2022; 11 (8).
11. Rustichelli C, Bellei E, Bergamini S et al. Serum levels of allopregnanolone, progesterone and testosterone in menstrually-related and postmenopausal migraine: A cross-sectional study. Cephalalgia 2020; 40 (12): 1355-1362.
12. Somerville BW. The influence of progesterone and estradiol upon migraine. Headache 1972; 12 (3): 93-102.
13. Calhoun AH. A novel specific prophylaxis for menstrual-associated migraine. South Med J 2004; 97 (9): 819-822.
14. Nappi RE, Terreno E, Sances G et al. Effect of a contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with menstrually-related migraine (MRM). Contraception 2013; 88 (3): 369-375.
15. Morotti M, Remorgida V, Venturini PL et al. Progestin-only contraception compared with extended combined oral contraceptive in women with migraine without aura: a retrospective pilot study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014; 183: 178-182.
16. MacGregor EA, Frith A, Ellis J et al. Prevention of menstrual attacks of migraine: a double-blind placebo-controlled crossover study. Neurology 2006; 67 (12): 2159-2163.
17. Sacco S, Merki-Feld GS, Ægidius KL et al. Effect of exogenous estrogens and progestogens on the course of migraine during reproductive age: a consensus statement by the European Headache Federation (EHF) and the European Society of Contraception and Reproductive Health (ESCRH). The Journal of Headache and Pain 2018; 19 (1): 76.
18. De Leo V, Scolaro V, Musacchio MC et al. Combined oral contraceptives in women with menstrual migraine without aura. Fertil Steril 2011; 96 (4): 917-920.
19. Coffee AL, Sulak PJ, Hill AJ et al. Extended cycle combined oral contraceptives and prophylactic frovatriptan during the hormone-free interval in women with menstrual-related migraines. J Womens Health (Larchmt) 2014; 23 (4): 310-317.
20. Sulak P, Willis S, Kuehl T et al. Headaches and oral contraceptives: impact of eliminating the standard 7-day placebo interval. Headache 2007; 47 (1): 27-37.
21. Verhagen IE, van der Arend BW, van Casteren DS et al. Migraine with and without aura in relation to the menstrual cycle and other hormonal milestones: A prospective cohort study. Cephalalgia 2023; 43 (6): 3331024231164322.
22. MacGregor EA. Oestrogen and attacks of migraine with and without aura. The Lancet Neurology 2004; 3 (6): 354-361.
23. Bousser MG, Welch KM. Relation between migraine and stroke. Lancet Neurol 2005; 4 (9): 533-542.
24. Kurth T, Slomke MA, Kase CS et al. Migraine, headache, and the risk of stroke in women: a prospective study. Neurology 2005; 64 (6): 1020-1026.
25. Ziaei S, Kazemnejad A, Sedighi A. The effect of vitamin E on the treatment of menstrual migraine. Med Sci Monit 2009; 15 (1): Cr16-19.
26. Verhagen IE, van der Arend BWH, van Casteren DS et al. Sex differences in migraine attack characteristics: A longitudinal E-diary study. Headache 2023; 63 (3): 333-341.